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清华大学研发新型水凝胶 可制成全新一代功能复合型肿瘤栓塞剂

发布: 2019-11-27 | 来源:环亚娱乐 | 编辑:gdpia | 查看:

 

        肿瘤发生发展离不开来自血管的营养物质供给。因此,堵塞血管可望终结恶性肿瘤的异速生长,也会显著降低肿瘤细胞转移至其它部位的风险。从这一基本思想出发,医学界近年来发展出血管栓塞治疗肿瘤的方法,旨在通过栓塞剂造成实体肿瘤供血动脉和微血管缺血坏死,继而达到饿死肿瘤的目的。从现代医学发展趋势来看,血管栓塞介入治疗具有微创、安全、毒副作用小、可重复进行、疗效确切的优点,可为肿瘤患者特别是中晚期失去手术切除机会的患者提供最佳受益方案。

        事实上,发展至今,血管栓塞治疗尤其是肝动脉化疗栓塞术业已成为肝癌的首选治疗方法之一。由于肿瘤栓塞剂重大的临床价值,世界各国特别是欧美国家一直在加紧研发,不断推陈出新,多款产品先后获得美国FDA及欧洲临床应用许可。对于中国而言,临床上使用最多的栓塞剂产品,基本来自欧美进口,肿瘤栓塞治疗领域面临资源短缺、费用高、仿制品多的不利现状,亟需改变。无疑,在这一医学实践中,栓塞剂的选择对于保障治疗效果和病患生存率,具有举足轻重的作用。

        常用的血管栓塞材料一般包括固态栓塞剂和液态栓塞剂,其中固态栓塞剂包含凝血块、颗粒栓塞剂、明胶海绵、凝胶微球、载药微球、不锈钢弹簧圈等,需通过特制的导管递送至血管;液态栓塞剂则包含无水酒精、鱼肝油酸钠、碘化油以及Onyx液态栓塞系统等,可通过普通导管递送至血管,但操作复杂,制备难度高、使用后不易取出。可以说,国内外发展至今,兼具良好操作性、高效栓塞性和高清晰造影效果的栓塞剂均十分欠缺。

        2013年前后,清华大学医学院刘静实验室首次提出了具有颠覆性意义的液态金属血管栓塞治疗肿瘤方法及血管造影技术,其原理在于借助注射装置将金属流体栓塞剂直接注射到特定血管位置,从而对目标肿瘤实施精准栓塞。液态金属栓塞剂在医学影像系统如CT、X光、DSA的帮助下,可实现高清晰造影,且不易被血流冲刷走,能充分阻塞住整个血管截面、可控性好、无明显毒副作用、不易误栓、用量规范,这些优势多是传统栓塞剂不易具备的。此类手术实施起来相对从容,借助微手术过程即可将液态金属栓塞剂输注到特定血管部位,之后就是静观肿瘤的凋亡了,整个过程不同于经典肿瘤疗法如手术切除、放射治疗、化疗那样的剧烈操作,相当于是打了一场没有硝烟的肿瘤之战。新方法一经提出,就引发一系列国际科学资讯及专业网站的报道。不过,单纯的液态金属或其合金在性能上仍然有限,亟需提升。

        近日,在多年持续研究的基础上,刘静课题组报道了全新一代的功能复合型肿瘤栓塞剂:液态金属/海藻酸钙(LM/CA)水凝胶,其操作灵活简便,可注射、可显影、可载药,可根据需要制成具有特定功能的肿瘤制剂。研究中引入镓铟合金液态金属(LM-liquid metal)经超声打碎成微小颗粒,均匀分散在海藻酸钠(SA-sodium alginate)水溶液中,结合钙离子溶液,可以在体原位快速形成固态液态金属/海藻酸钙(CA-calcium alginate)水凝胶。

        大量原理性试验表明,这种水凝胶有着高度的血管顺应性、亲水性好、结构均一、可塑性好,注入体内后与血管的结合致密牢靠,可作为高性能血管栓塞剂堵塞血管,通过引发肿瘤及周围组织缺血坏死实施肿瘤治疗。LM/CA水凝胶的突出优点在于,具有快速固化能力,可实现血管内定点迅速栓塞;其次,由于液态金属具有优异的X光显影能力,使得该水凝胶在血管中具有可视性,大大提升了手术操作过程中材料的精准定位;由于引入了多功能复合材料的思想,新型栓塞制剂在进一步扩展性能方面还有很大空间。而在此前,临床上得到广泛采用的栓塞剂的造影功能大多较为薄弱,严重制约了相应手术的高效实施。

        此项成果以“Injectable and Radiopaque Liquid Metal/Calcium Alginate Hydrogels for Endovascular Embolization and Tumor Embolotherapy”为题在线发表于国际知名期刊Small上,清华大学医学院2016级博士生范琳琳、2017级博士生段明辉、实验动物中心谢忠忱老师为本文共同第一编辑,清华大学医学院生物医学工程系教授、中国科学院理化技术研究所双聘研究员刘静为本文通讯编辑。

        1. 材料的可注射性和可塑性

        LM/CA水凝胶在固化前黏度较低,具有优异的流动性和可注射性,极大的简便了材料的注射操作。

清华大学研发新型水凝胶 可制成全新一代功能复合型肿瘤栓塞剂

图1. LM/CA水凝胶的制备及注射栓塞血管过程示意图
 

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图2. LM/CA水凝胶的机械性能表征。A. 固化前材料的流动性和可注射性;B. 固化后材料的可塑性(块状、薄片状、球状、螺旋状);C. 水凝胶内部3D网络结构,标尺:500nm。D. 水凝胶的溶胀性能;E. 固化前材料的粘度;F. 25°C和G. 37°C下水凝胶的储能模量和损耗模量。
 

        2. 优异的生物相容性和可视性

        经动物体内、外实验研究表明,LM/CA水凝胶具有优异的生物相容性。四周内,小鼠肝、肾功能未见异常,体外溶血、凝血实验结果未见异常。同时,LM/CA水凝胶具有X光和CT下可显影性,这将对手术操作过程中栓塞材料的定位提供有力的支撑与帮助。

清华大学研发新型水凝胶 可制成全新一代功能复合型肿瘤栓塞剂

图3. LM/CA水凝胶的生物相容性能表征。A. 肝功能指标;B. 肾功能指标;C. 凝血实验;D. 溶血实验。
 

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图4. LM/CA水凝胶的可视化性能表征。A. 固化前材料在X光下造影成像图。B. X光下材料的灰度值。C-F. 材料在大鼠股静脉中的CT图(红圈位置表示LM/CA水凝胶);G. LM/SA溶液及其X光图(H.);I. 离体猪心;J. 注射有LM/SA的猪心;K. LM/SA造影后的猪心X光图。
 

        3. 简便操作、精准定位和快速栓塞

        LM/CA水凝胶可采用一次性注射器进行血管内定点注射,可在X光或DSA引导下精准定位材料位置。LM/CA水凝胶具有优异的血管栓塞效果,肿瘤栓塞治疗效果显著。

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图5. 兔耳血管栓塞表征。A. 兔耳耳缘静脉血管栓塞;B. 耳缘静脉血管栓塞后X光下显影;C. 耳缘静脉血管栓塞后红外热成像仪监测血流情况;D. 兔耳中央动脉血管栓塞;E. 中央动脉血管栓塞后X光下显影;中央动脉血管栓塞前F.和栓塞后G.红外热成像仪监测血流情况;H. 正常兔耳切片;I. 静脉栓塞兔耳切片;J. 动脉栓塞兔耳切片;K. 栓塞前数字减影血管造影图(DSA);L. 栓塞后DSA图。
 

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图6. 对照组接受栓塞治疗的肿瘤发生发展过程
 

清华大学研发新型水凝胶 可制成全新一代功能复合型肿瘤栓塞剂

图7. 兔耳廓肿瘤栓塞治疗表征。A. 兔耳廓肿瘤生长曲线; B. 兔耳廓肿瘤栓塞治疗过程;C. 兔子体重变化曲线;D. 治疗组;E. 对照组;F. 对照组和治疗组核磁共振图像, T1 WI图;G. T2 WI图;H. 无栓塞治疗肿瘤组织切片;I. 经栓塞治疗肿瘤组织切片。
 

        感谢国家自然科学基金重大项目(No.51890893)及北京市科委项目(No.Z171100000417004)资助!




来源: 高分子科学前沿
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